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现代药物研发对大位阻、高刚性、富含sp?杂化且具有三维（3D）结构的分子骨架需求日益增长。引入这类结构片段，有助于增强药物分子的结合力（药效）、代谢稳定性及溶解性，从而为原本“不可成药”的靶点提供开发可能。

环丁烷氨基腈（CBANs）是氟西洛文（Fluciclovine）等药物中的关键分子骨架，凭借其独特的刚性、三维折叠结构，以及作为空间位阻型α,α-二取代非天然氨基酸衍生物的特性，受到学术界与工业界的广泛关注。然而，合成含相邻季碳中心的拥挤邻位四取代CBANs仍是一项极具挑战的任务。现有多步合成策略不仅需使用危险试剂（如具有潜在爆炸风险的氧化剂间氯过氧苯甲酸及强酸），还存在收率低、官能团兼容性差等问题。这些低效因素不仅延长研发周期、造成资金浪费，更导致大量化学空间未被开发，尤其是高位阻邻位四取代CBANs及其衍生物的潜在应用价值未能充分挖掘。因此，开发高效且具有发散性的合成平台以解决这一关键科学问题迫在眉睫。

近日，fb体育张禄敏课题组（课题组主页：https://luminzhanggroup.cn）开创性地开发了一种模块化合成方法，利用廉价易得的醛和酮构建此类空间位阻骨架。该策略以PyNTs（吡啶-1-基(对甲苯磺酰)酰胺）为三重态氮烯前体，四(9-咔唑基)间苯二腈（4CzIPN）为有机光催化剂；在可见光照射下，通过调控三重态氮烯的独特反应性，实现亚烷基环丙烷（ACPs）的双自由基介导扩环反应，并有效抑制经典的快速单自由基开环副反应。将这一扩环反应与四价钛催化的氰化反应相结合，即可高效构建大位阻CBANs及其衍生物。更重要的是，该转化过程会生成常规方法难以合成的大位阻、高官能团化环丁亚胺中间体——这一多功能枢纽可被多种亲核试剂捕获，从而高效创制结构多样的大位阻环丁烷类化合物。

研究团队利用该策略合成了一系列空间位阻邻位CBANs，其非对映选择性超过20:1，分离产率高达96%。该方法展现出广泛的官能团耐受性，可兼容烯烃、羰基、缩醛等传统多步策略难以兼容的基团，且底物适用范围广，尤其适用于高度官能团化、空间拥挤的螺环稠合结构合成。研究取得的显著成果包括：1）利用手性三重态氮烯前体实现螺环CBANs的对映选择性合成（对映体过量值高达98% ee）；2）通过非对映特异性转化获得双环脯氨酸衍生物；3）以丙酮为起始原料完成邻位偕二甲基取代CBAN的克级合成；4）将3-氨基腈取代哌啶的生物电子等排体整合至复杂多肽与生物活性化合物中，进一步验证了该方法的实际应用价值；5）为证实策略在生成结构多样化拥挤环丁烷骨架方面的能力，团队使用多种功能化吡啶鎓叶立德作为氮烯前体，并通过多种亲核试剂捕获原位生成的环丁亚胺。

上述结果表明，本研究开发的双自由基介导扩环反应，为构建空间拥挤、富含sp?杂化原子的骨架提供了高效且模块化的解决方案，也为大位阻非天然氨基酸的精简组装提供了有力工具。这种模块化且具有非对映选择性的策略，通过利用三重态氮烯的反应活性，成功触及了此前未被充分开发的2,2-二烷基取代CBANs化学空间，有望显著扩展空间拥挤型CBANs的化学空间。至关重要的是，这些产物作为高位阻、高刚性、富含sp?杂化且具三维结构的非天然氨基酸衍生物，有望为药物研发提供全新的分子骨架。

相关研究成果以《Modular diastereoselective synthesis of hindered cyclobutane amino nitriles through triplet nitrene-mediated ring expansion》为题，于2026年6月1日在线发表于《Nature Chemistry》杂志（DOI: 10.1038/s41557-026-02156-z）。论文第一作者为尹君杰博士，信苏格同学和曹恒义博士为该工作做出重要贡献。张禄敏研究员为唯一通讯作者，上海有机所为唯一通讯单位。该研究得到中国科学院、上海有机化学研究所、先进氟氮材料全国重点实验室及国家自然科学基金委的经费支持。